Zoektocht Sanofi naar nieuwe behandeling borstkanker

6 januari 2020 – In 2013 zochten Sanofi-wetenschappers Youssef El-Ahmad en zijn collega’s een oplossing voor een probleem dat hen al jaren uitdaagde. Het was geen nieuw probleem, maar ze zouden uiteindelijk een geheel nieuwe chemische structuur moeten vinden om het op te lossen.

ER+

De uitdaging was om een ​​hormoonreceptor af te breken, die wordt aangetroffen bij borstkanker. Meer dan 75% van de borstkankers is geclassificeerd als oestrogeenreceptor-alfa-positief (ER+). Dat betekent dat de tumoren de receptoren van cellen gebruiken om het oestrogeenhormonen van een vrouw op te vangen en te gebruiken voor groei. Borstkanker wordt gecategoriseerd als kanker op basis van hormonen, omdat de tumor het oestrogeen gebruikt om te groeien.

Duidelijke behoefte aan behandeling

Gedurende vele decennia hebben artsen borstkanker kunnen behandelen met hormoontherapieën, die het vermogen van de receptoren om oestrogeen op te vangen, verminderen of blokkeren (soms gebruikt in combinatie met traditionele chemotherapie). Deze zogenaamde hormoon modulatoren hebben indrukwekkende resultaten opgeleverd, waardoor de groei van veel kankers is beperkt, of zelfs gestopt.

Tumorcellen muteren

Maar, bij ongeveer 30% van de vrouwen met ER + borstkanker muteren de tumorcellen de receptoren in de loop van de tijd, waardoor deze behandeling niet meer effectief is. Simpel gezegd, de mutatie zorgt ervoor dat de receptoren groei kunnen veroorzaken, zelfs bij afwezigheid van oestrogeen.

Dit is een verbijsterende adaptieve reactie van deze receptor eiwitten, die nog niet volledig wordt begrepen,” aldus Monsif Bouaboula, Associate Director bij Sanofi.

SERD

In 2002 kwam de eerste nieuwe klasse van borstkankerbehandelingen beschikbaar, de zogenaamde selectieve oestrogeenreceptor degraders (SERD’s). In plaats van alleen de receptoren in de kankercellen te blokkeren, is deze nieuwe aanpak bedoeld om deze eiwitstructuren voldoende af te breken, om te voorkomen dat ze verdere groei van kanker stimuleren. Het therapeutisch potentieel van de SERD-aanpak bij de behandeling van borstkanker moest echter nog worden gerealiseerd.

“Door de jaren heen kwamen artsen naar ons toe om hun frustraties te uiten dat, ondanks de beschikbare behandelingen, er nog steeds een belangrijke onvervulde behandelingsbehoefte bestaat in de zorg voor borstkanker. In het bijzonder vroegen ze om een ​​SERD-behandeling die als oraal medicijn kon worden toegediend, gemakkelijk in het lichaam kon worden verwerkt en dus een kans had om het kankerweefsel in volledige dosis te bereiken om de beoogde receptoren effectief af te breken. ”

Gezien de verwoestende aard van borstkanker en de kennelijke tekortkomingen van beschikbare behandelingen, besloot Sanofi dit doel na te streven in de hoop de therapeutische belofte van deze klasse van behandelingen toegankelijker te maken voor vrouwen met ER + borstkanker. De expertise van het bedrijf op het gebied van hormoonreceptor eiwitten en de expertise met het omzetten van kleine moleculen in medicijnen gaf het team vertrouwen dat ze succesvol konden zijn.

Inzet robotica

Het team begon met het definiëren van de ideale eigenschappen in een SERD-kandidaat, zodat ze naar een match konden zoeken. Met behulp van robotica scanden ze honderdduizenden monsters in de chemische bibliotheek van Sanofi. Het duurde meer dan twee jaar om een ​​kandidaat met een sterk startprofiel te vinden. En net als bij de huidige behandelingen was het nog steeds niet eenvoudig om er een medicijn van te maken, omdat het niet gemakkelijk door het lichaam werd gemetaboliseerd.

Het team van biologen en chemici werkte samen om de geneesmiddel-eigenschappen van de uitgangsstof te verfijnen, totdat deze voldeed aan elk kritisch criterium waarvan ze dachten dat het tot een optimale SERD-kandidaat kon leiden. Succes werd bereikt toen ze een nieuwe verbinding vonden met metabolische stabiliteit en de receptor bindende potentie om verder onderzoek te rechtvaardigen.

Klik hier voor theoretische weergave van hoe de selectieve oestrogeenreceptorafbreker of SERD-verbinding werkt.

Van in vitro tot in vivo

Op basis van de anti-tumoractiviteit die de stof vertoonde in preklinische borstkankermodellen, heeft Sanofi besloten om verder te gaan met het onderzoek door het testen van deze behandeling op mensen.

“Een van de meest lonende dingen is te weten dat sommige clinici die ons hebben gevraagd om deze uitdaging aan te gaan, nu de klinische proeven leiden die zullen bepalen of deze orale SERD-verbinding de patiënten zal bereiken,” stelt Bouaboula.

Meer informatie

De SERD-kandidaat in dit artikel, is nog onderdeel van lopend onderzoek, en nog niet door een regelgevende instantie geëvalueerd op veiligheid en werkzaamheid bij mensen.

SANL.ONC.19.12.0641

Ontvang ook onze nieuwsbrief
Praat mee